冠心病是一种由冠状动脉器质性(动脉粥样硬化或动力性血管痉挛)狭窄或阻塞引起的心肌缺血缺氧(心绞痛)或心肌坏死(心肌梗塞)的心脏病,亦称缺血性心脏病。冠心病(CAD)是威胁人类健康的主要杀手。随着人民生活水平提高,我国心血管病发病率和死亡率逐年上升。WHO全球疾病负担研究结果预示,2020年中国因心血管疾病死亡的人数将达400万/年。
目前治疗CAD的主要药物为抗血小板药物、调脂药物、降压药物和冠脉扩张药物。其中常用降压药物有三类,即β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和钙拮抗剂(CCB)。CCB,特别是长效CCB,在平稳控制血压、抗冠脉粥样硬化以及减少CAD事件方面都有其独特的优势。对于伴有高血压的CAD患者,应用CCB治疗获益会更多。
近10年来,基于循证医学研究,CCB在CAD治疗中的地位不断提升。2007年,基于ACTION研究(硝苯地平控释片治疗冠心病国际研究)的结果,我国《慢性稳定性心绞痛诊断治疗指南》推荐长效二氢吡啶类CCB为合并有高血压的CAD患者初始治疗药物。
最新研究亮点1ACTION研究ISH亚组
ACTION研究是在CAD最佳药物治疗(如阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂等)的基础之上加用硝苯地平控释片,观察对稳定性心绞痛患者预后的作用。其良好的数据库使研究者可进一步对临床相关问题进行深入分析,以明确硝苯地平控释片对单纯收缩期高血压(ISH)患者的疗效,和硝苯地平控释片与肾素-血管紧张素系统(RAS)阻滞剂联合治疗的作用。研究纳入7665例稳定性心绞痛患者,对其中2303例基线时存在ISH患者的分析显示,与对照组相比,硝苯地平控释片治疗组患者的大多数终点事件风险均显著下降,包括主要疗效终点事件风险下降18%(P<0.03),任何心血管事件发生风险降低22%(P<0.01),新发心力衰竭风险降低40%(P<0.01)(图1)。在获益的同时,硝苯地平控释片组患者收缩压和舒张压分别降低4.7mmHg和3.3mmHg。对1732例基线时接受RAS阻滞剂(ACEI或ARB)治疗患者的分析显示,与对照组相比,硝苯地平控释片治疗组多个终点事件显著减少。其中,任何心血管事件发生风险降低20%(P<0.05),死亡、任何血管事件和再狭窄风险降低16%(P<0.05),需冠脉造影风险降低22%(P<0.01)。在获益的同时,硝苯地平控释片组收缩压和舒张压分别下降3.2mmHg和2.3mmHg。研究表明,症状性CAD和ISH患者在推荐的治疗方案基础上,加用硝苯地平控释片可以显著降低心血管事件。
最新研究亮点2ENCOREⅡ研究
ENCOREⅡ研究(硝苯地平与西立伐他汀对内皮功能恢复评估研究Ⅱ)是一项评估硝苯地平控释片对CAD患者冠脉内皮功能及斑块形成影响的随机、双盲、安慰剂对照研究。研究对象是行经皮冠脉介入术治疗,对乙酰胆碱试验未显示冠脉扩张的患者,在最佳他汀类药物治疗基础上,随机分为硝苯地平控释片组和安慰剂组。18~24个月的观察发现,硝苯地平控释片组乙酰胆碱介导的内皮血管收缩功能显著改善(14.0%对安慰剂组7.7%;P<0.0088),且高密度脂蛋白(HDL)显著升高(3.6mg/dl;P=0.026)。ENCOREⅡ研究不但再次证实了ENCOREⅠ研究中硝苯地平控释片的内皮功能改善作用,而且发现硝苯地平控释片有提高HDL的作用,为CCB保护动脉,减少CAD终点事件提供了新的支持和依据。
CCB治疗CAD的临床证据回顾
CCB治疗CAD的证据已覆盖冠脉粥样硬化全程
冠脉粥样硬化是从出生即开始的进展性疾病,病程短则几年,长则可达几十年。循证医学研究证实,硝苯地平控释片可提供动脉粥样硬化(AS)全程保护作用,延缓AS进展。
血管内皮功能紊乱是冠脉粥样硬化的始动因素,贯穿于病程始终。ENCORE研究证实硝苯地平控释片可有效改善血管内皮功能;INTACT研究(国际硝苯地平抗动脉粥样硬化疗效研究)证明硝苯地平可抑制AS斑块的形成;INSIGHT研究(作为高血压治疗目标的国际硝苯地平缓释片干预研究)证实硝苯地平控释片治疗可明显延缓冠脉钙化的进展。这些证据都说明,CCB在减少冠脉粥样硬化钙化上确有独特的血管保护作用。
硝苯地平控释片的循证医学证据不仅覆盖了内皮损伤阶段、冠脉轻中度狭窄阶段,并且覆盖了冠脉中重度狭窄阶段(图2、表1)。对ACTION研究入组人群平均4.9年的观察,不但证实了硝苯地平控释片长期应用的安全性,也使其成为唯一循证医学证明可减少CAD患者新发心力衰竭(29%,P=0.015)和卒中(28%,P=0.0063)的CCB。JMIC-B研究(日本心血管疾病多中心研究-B)则入选了1888例经冠脉造影证实冠脉狭窄>75%的中重度CAD患者,结果显示硝苯地平缓释片降低一级终点事件(心血管事件和死亡率)与ACEI相当(P=0.75)。
CCB治疗CAD证据覆盖伴有多种并发症的人群
ACTION研究至今依然是CCB在CAD领域规模最大、观察时间最长、设计最为严谨的临床试验。入选患者中,包含了伴有多种合并病(高血压52%、ISH33%、糖尿病7%、肾功能损害37%)的CAD人群(表2)。各亚组分析均证实硝苯地平控释片益处显著,安全性好。
由此可见,对于CAD患者,硝苯地平控释片具有完整的循证医学证据链,提供了“全程”保护,为伴有各种合并病的CAD患者提供了安全有效的治疗。与硝苯地平控释片相比,其他CCB虽然也有这些方面的研究,但样本量较小,规模远不及ACTION研究(表1)。
小结
硝苯地平控释片是目前CCB在冠心病领域证据最多最充分的药物,可用于冠心病的不同发展阶段,是唯一拥有治疗中重度CAD循证证据的CCB。硝苯地平控释片适用于广泛的冠心病人群,是唯一有循证证据用于合并糖尿病、肾病、房颤CAD患者的CCB。硝苯地平控释片也是目前唯一被证实能够减少CAD卒中、新发心衰的CCB。
2009年公布的两项研究证实,对于CAD合并ISH患者,使用硝苯地平控释片获益更多;对于行PCI的CAD患者,硝苯地平控释片可显著改善冠状动脉内皮功能。因此,依据循证医学证据合理选择CCB,全面优化降压治疗,才能让冠心病患者获益最大化。
硝苯地平控释片与其他药物相互作用: 1.与硝酸酯类合用,控制心绞痛发作,有较好的耐受性。 2.与?-受体阻滞剂合用,绝大多数患者对本品有较好的耐受性和疗效,但个别患者可能诱发和加重低血压、心力衰竭和心绞痛。 3.与洋地黄合用,可能增加血地高辛浓度,提示在初次使用、调整剂量或停用本品时应监测地高辛的血药浓度。 4.与蛋白结合率高的药物合用,如双香豆素类、苯妥英钠、奎尼丁、奎宁、华法林等,这些药的游离浓度常发生改变。 5.与西米替丁合用,本品的血浆峰浓度增加,注意调整剂量。 6.葡萄柚汁与本品同服时,本品的Cmax及AUC增加。