糖尿病是以高血糖为特征的慢性代谢性疾病,其引发的各种慢性并发症给患者和社会均造成极大危害。随着糖尿病流行情况日益严重,各个国际性权威指南虽各有特点,但均推荐尽早使用胰岛素使糖化血红蛋白控制达标,而且指出,在不发生重度低血糖的情况下,糖化血红蛋白控制水平越接近正常,患者获益越大。
       然而,在实践过程中,理想与现实的差距总会存在,低血糖就是影响血糖控制达标的重要原因之一。胰岛素治疗过程中频繁发生的低血糖事件使强化血糖控制遭遇尴尬。在医师尽量改善患者血糖控制的同时,低血糖发生率也随之增加。
       回顾关于胰岛素强化治疗的两项里程碑式的研究——DCCT研究(1型糖尿病患者)和UKPDS研究(2型糖尿病患者),其结果都显示,通过强化血糖控制降低糖化血红蛋白水平,可以显著降低微血管并发症发生率,但强化治疗组的重度低血糖发生率也显著高于传统治疗组。同时,随着糖化血红蛋白水平的下降,低血糖的发生频率也越来越高。因此,低血糖的发生会限制临床降糖治疗时糖化血红蛋白达标率的进一步提高,甚至限制胰岛素的应用。
       如何在更好达到血糖控制目标的前提下尽可能减少低血糖的发生,是临床医生需要思考的问题。以往我们对低血糖的认识大多来源于1型糖尿病,但从流行病学的数据可以看到,在进行胰岛素治疗时,占糖尿病患者绝大多数的2型糖尿病患者的低血糖发生率远远低于1型糖尿病患者。主要原因是,1型糖尿病患者胰岛素分泌绝对不足,而2型糖尿病患者尚残存部分β细胞,有一定内生胰岛素的功能。并且,2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗,对抗低血糖的反调节机制受损较轻,对低血糖察觉能力的受损也较轻。同时,2型糖尿病对低血糖的保护效应也强于1型糖尿病。
       DOVE研究 (Diabetes Outcomes in Veterans Study)对344例接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者的低血糖原因进行调查,结果发现,在原因已知的低血糖中,近94%是由于患者行为不当造成,如过度运动,漏餐,剂量错误等等(图1)。另外,也有研究表明,2型糖尿病患者发生低血糖的个体聚集现象较为明显。研究统计的低血糖事件大多集中发生于几例患者,这也说明患者本身的行为习惯对低血糖的影响很大。因此,这就需要加强对患者的教育,尽可能规范患者的生活习惯,以最大限度地减少低血糖的发生。
       当然,胰岛素治疗本身具有强有力的降糖作用,也是造成低血糖发生的主要原因。胰岛素剂量调整阶段往往是低血糖较常出现的时候。除此之外,各种胰岛素制剂的不同作用机制和特点,也对低血糖的发生有很大影响。例如,常用的人胰岛素的药代动力学和药效学特点与生理性胰岛素分泌模式存在差距,也是使用胰岛素者更易出现低血糖的原因。近几年来,随着能更好模拟生理性胰岛素分泌模式的胰岛素类似物的临床应用增多,胰岛素治疗中低血糖的发生明显减少。这是因为,胰岛素类似物经皮下注射后,其胰岛素浓度曲线与人体生理性胰岛素分泌模式更加接近,可以减少低血糖的发生。
       临床上,根据其严重程度,低血糖可分为轻度低血糖和重度低血糖,根据其发生时间,又分为日间低血糖和夜间低血糖。对于轻度低血糖,患者可自行处理,危害不大。而对于重度低血糖,患者不能自行处理,可能造成不可逆损伤。夜间低血糖发生在睡眠期间,不易被察觉,也可能对患者造成不可逆损伤。因而,重度低血糖和夜间低血糖成为胰岛素治疗过程中医生和患者比较关注的问题。
       目前临床常用的门冬胰岛素30注射液(诺和锐30)是一种含有30%门冬胰岛素和70%精蛋白结合的门冬胰岛素的预混胰岛素类似物,其速效成分门冬胰岛素与可溶性人胰岛素相比,起效更迅速(10~20分钟),作用更强,并能在下餐前或睡前迅速降低至基础水平,不至于与中效成分的峰值重叠,在减少重度低血糖和夜间低血糖方面优势突出。
       Boehm研究在近300例糖尿病患者中比较了诺和锐30和人胰岛素30R的有效性和安全性。研究结果表明,诺和锐30在更有效降低餐后血糖的同时,重度低血糖事件发生数量更少。治疗第2年时,诺和锐30组患者未发生任何重度低血糖事件,且两组间差异有显著性(P=0.04)。最近发表的双盲、两阶段、交叉REACH研究中,160例患者共接受32周干预。研究结束时,诺和锐30组患者夜间低血糖事件和自我报告的夜间低血糖事件的发生均显著少于人胰岛素30R组(1.5 事件/患者-年对3.8 事件/患者-年,P<0.002)。同时,连续动态血糖监测结果显示,诺和锐30组出现夜间血糖读数小于3.5 mmol/L的频率明显低于人胰岛素30R组(P=0.02)(图2)。
       由于胰岛素类似物在疗效和安全性方面优于常规人胰岛素,2005美国临床内分泌学家学会(American Association of Clinical Endocrinologists,AACE)指南建议,在有条件的情况下,应尽可能应用胰岛素类似物。诺和锐30作为新一代预混胰岛素类似物,与传统的预混人胰岛素30R相比,在餐后血糖控制和低血糖发生方面都有很大飞跃,值得临床医生尝试。
        相信随着人们对低血糖认识的加深,糖尿病及胰岛素治疗知识在患者中的普及,以及越来越先进的胰岛素类似物的临床应用增加,低血糖将不会是糖尿病治疗达标的主要障碍,越来越多的患者会更安全地达到治疗目标。